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，还要为马匹的死伤负责，许多农民因此倾家荡产。再加上土地兼并日益严重，地主豪强与官府勾结，对农民进行残酷剥削，社会矛盾已到了一触即发的地步。
刘六、刘七兄弟本是任侠好义之人，因不堪官府压迫，早已集结了一批志同道合的伙伴，以“响马”的身份劫富济贫。正德四年，宦官刘瑾派御史宁杲到河北镇压“盗贼”，宁杲采用残酷的连坐法，大肆屠杀无辜百姓，刘六、刘七的家属也惨遭迫害。忍无可忍的他们，终于在十月正式发动起义。
起义军初期以骑兵为主，机动性极强，他们在河北、山东一带纵横驰骋，迅速攻克了博野、饶阳、南宫等州县。杨虎率领的另一支起义军则在山东活跃，两支队伍相互呼应，声势日益浩大。起义军提出“建国扶贤”的口号，杀地主、焚官衙、劫兵库、释狱囚，得到了广大贫苦农民的热烈响应，队伍很快发展到数万人。
为了镇压起义，明廷先后派马中锡、陆完等将领率军围剿，但起义军采取流动作战的战术，让官军疲于奔命。正德六年，起义军兵分两路：东路由刘六、刘七率领，转战山东、河南、湖广等地；西路由杨虎率领，进军河南、山西。两路起义军所向披靡，一度逼近京师，迫使明武宗朱厚照多次下令戒严。
然而，起义军内部缺乏统一的指挥和严密的组织，随着战事的推进，逐渐陷入困境。十月，杨虎在安徽作战时不幸战死，其部众由刘惠、赵燧统领，继续转战河南等地。
大奉调集边军精锐，对起义军进行大规模围剿。刘惠在南召战死，赵燧被俘遇害。刘六、刘七率领的东路军也在湖北黄州战败，刘六战死，刘七率残部退至通州狼山，最终被明军围歼。
波及河北、山东、河南、湖广等多个省份的大规模起义，虽然最终失败，但它沉重打击了明朝的统治，迫使朝廷不得不对一些弊政进行改革。起义军的抗争精神，也成为了后世反抗压迫的榜样，在历史的长河中留下了浓墨重彩的一笔。
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