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大把这些日子散开的大军重新集结一起，朝着伊苏斯（Issus）南方的叙利亚隘口进军，但当他们到达隘口西边的迈利昂得鲁斯（Myriandus）时，亚历山大选择扎营而不是通过。他说：“我们躲在这里，以逸待劳，等阿契美尼德军队从那狭小的山口进来，他们的队形必定会凌乱且不严整，然后我们就可以将之轻取！”马其顿人在那里等待许久，但很显然，科多曼努斯并没有那么愚蠢，他们迟迟没有攻来，但亚历山大也没打算改变策略（渡过峡谷主动进攻或是撤回塔尔苏斯去）。直到一日，后方突然来报：“陛下！大事不好，我们后方留在伊苏斯的伤员，他们被人袭击，有一些逃过来了……”亚历山大去看伤员，他们的双手都被砍去了，血肉淋漓；国王暴跳如雷起来：“到底发生了什么？！是谁如此大胆，敢对我的士兵做这样的事？！”“是波斯人……在我们等在这里的这段时间，科多曼努斯竟然带着他的大军，向北绕过阿曼诺斯山（Amanus）的险地，直取我们的守地伊苏斯，切断了我们的后路……”起初，亚历山大并不相信：“这怎么可能！是否有诈？你们再派人去侦查一下！一要确认真的是波斯人的军队，二要确认皇帝本人确实在他们当中。”几经核实，科多曼努斯的位置被确定了，他们的人数是马其顿人的两倍。“这下糟了，我们最不希望发生的事发生了！亚历山大，现在我们既失去了补给来源，也无可以退回的路……”帕曼纽说道。“胡说！怎能说我们没有可以退回的路呢！我们现在就原路返回，直面我们的敌人！”当时是凌晨，亚历山大开始部署战斗队形，沿着海岸朝北面行军。那时他说：“科多曼努斯还确有胆识！”但当他们行军不久，看到波斯人把自己庞大的军队排布在海岸与山峦之间如此狭小的地形内的时候，亚历山大又高兴地说道：“我看错了，他还是一如既往的愚蠢，我们今天就在这里结束他这罪孽的生命吧！”就在这片天地之间的狭小战场上，阿契美尼德的骑兵难以施展其威力，庞大的弓箭手和标枪手也无法发挥应有的战斗力。亚历山大英勇无畏，冲锋陷阵，带领着右翼的伙伴骑兵和持盾卫队（Hypaspists）迅速渡过小溪，展开了激烈的战斗。硝烟弥漫，刀光剑影，在这片混战之中，亚历山大如一位英勇的战神，劈山裂石，直抵阿契美尼德皇帝身边。面对亚历山大的逼近，科多曼努斯惊慌失措，仓皇弃甲，丢下手下士兵，狼狈逃命。亚历山大本想毫不留情地追击，为父亲复仇，然而此时远方战场中央的方阵陷入了困境，遭受了猛烈的打击。亚历山大瞬间意识到，他必须放下心中的复仇，立刻回头救援自己的部队。那片险象环生的战场上，亚历山大宛如一道疾风，穿梭在敌友之间。他英勇地挥舞着手中的长矛，如同一位战神降世，为了拯救自己的战士，他舍弃了一切私人情愫。每次他的长矛破空穿过，都带来了战士们的新生，士气大振，仿佛注入了强大的生命力。在这场大胜之后，马其顿俘获科多曼努斯的战车、斗篷、弓和盾牌。除此之外，马其顿军还攻占了波斯人的营地，俘虏皇帝的母亲西绪甘碧丝、妻子斯妲特拉（Stateira）和女儿帕瑞萨娣丝（Parysatis）。亚历山大要求继续以王族的礼节对待科多曼努斯的家眷，不得怠慢。他解释说：“我们的目的不是征服和毁灭，你们每个人都要记清楚，不要忘记初心。”
当晚，在庆祝胜利的篝火前，赫费斯提翁说：“你可真是个奇迹，亚历山大。又是一次巨大的胜利，你是否知道，若不是你每次英勇的披坚执锐，一马当先；我们不可能有这样大的勇气，义无反顾地跟随在你后面。你是一位国王，甚至不是一位将军，你没有必要亲自作战，但你却是我们所有人当中最勇敢的……”“你想知道为什么吗？赫费斯提翁。”亚历山大微笑着看着他的朋友，“这个秘密，我还从未告诉过别人……”“我很好奇。”“每当我在战场上的时候，我都有一种很难描述的感觉……”亚历山大灌了一口酒。“什么样的感觉？”“那是一种强烈的，强烈的迷离……在那个瞬间，我仿佛能够感受到我曾经历过这一切，所有这一切的征战、策略和变化……我能感受到它们的终点，这让我隐约地知晓未来的方向，命运的轨迹；比如今天在那河畔，在我冲锋的时候，我知道我会活下来。我知道自己不会死在这里，因为还不是时候……所以我没有恐惧。”赫费斯提翁点点头：“可能这就是那些智者一直探讨的，关于‘天赋’的本质吧……”那日之后，伊苏斯的大胜使叙利亚和黎凡特的各城市很快地向亚历山大投降，马其顿人继续南下，占领一座座港口，为要迫使阿契美尼德的舰队解散；然而在腓尼基，一座临海的岛屿城市泰尔（Tyre），却只是口头的归顺，但拒绝亚历山大进入城内，并将马其顿派上岛去谈判的使者杀死投海。这使得亚历山大不得不开始着手对这座海岛进行围城战，他下令兴建一道从陆